Antiinflamatorios y mucho más

Los glucocorticoides son un tipo de esteroides que se utilizan para tratar alergias o incluso para disminuir cualquier proceso inflamatorio ocasionado por un golpe o infección. El grupo de investigadores dirigidos por Adalí Pecci, está enfocado al estudio de la acción y el mecanismo de acción de receptores de esteroides.

 Los glucocorticoides son un tipo de esteroides que, desde un punto de vista farmacológico, se utilizan para el tratamiento de diversas patologías. Se encuentran entre las drogas más prescriptas en el mundo y sirven para tratar alergias o incluso para disminuir cualquier proceso inflamatorio ocasionado por un golpe o infección. “El uso farmacológico de los glucocorticoides es muy amplio por sus funciones antiinflamatorias e inmunosupresoras.  Pero, lamentablemente, su utilización en tratamientos prolongados provoca severas reacciones adversas.  Es por eso que el objetivo de muchos investigadores, incluidos nosotros, es intentar develar su mecanismo de acción para diseñar glucocorticoides con efectos deseados (los antiinflamatorios e inmunosupresores) en detrimento de las reacciones adversas”, explica Adalí Pecci.

El Grupo de Receptores Nucleares y Cromatina está enfocado al estudio de la acción y el mecanismo de acción de receptores de esteroides. “Los esteroides se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y participan en numerosos procesos fisiológicos esenciales para la vida de animales, plantas y hongos. Uno de los mecanismos de acción más estudiados y mejor comprendidos es aquel que involucra la unión del esteroide a receptores específicos denominados receptores nucleares. Estos receptores constituyen una superfamilia de proteínas que actúan como factores de transcripción activados por el ligando, cumplen esenciales funciones en el organismo, participan en el desarrollo embriogénico, en el metabolismo y en la muerte celular. La disfunción en la señalización de los mismos produce enfermedades de orden proliferativo, reproductivo y metabólico, como cáncer, infertilidad, obesidad y diabetes, entre muchas otras”, detalla la investigadora.

Los receptores nucleares pueden llevar a cabo su acción por unión directa al ADN o de manera indirecta, a través de la interacción con otros factores de transcripción, activando diversos mecanismos. La respuesta biológica resultante depende de la contribución de cada uno de esos mecanismos. “En cada tipo celular, la acción de los receptores activados dependerá no sólo del tipo de ligando que se une al receptor, sino también de la presencia o ausencia de distintas proteínas capaces de interactuar con el mismo y de la estructura de la cromatina en los genes susceptibles de ser regulados por el complejo ligando-receptor. Conocer en detalle esos mecanismos permite mejorar el diseño de nuevas drogas con mejores perfiles farmacológicos, más seguras, con menores efectos adversos”, afirma Pecci.

Por otra parte, los investigadores del equipo también se han dedicado a estudiar otros receptores de esteroides. “Nuestro objetivo más reciente es el estudio del receptor X hepático (LXR, por su sigla en inglés), que une derivados del colesterol. Descubrimientos recientes demostraron que funciones de LXR estarían asociadas con la expectativa de vida en humanos. Más aun, la unión de ligandos a LXR lleva a la regulación coordinada de procesos que involucran un incremento en el catabolismo y la excreción de colesterol, uno de los mayores determinantes de la mortalidad en ancianos”, asegura la especialista. Algunas acciones del LXR se relacionan con la eliminación de colesterol del cerebro cuyo balance es determinante en diversos desórdenes neurodegenerativos. Asimismo, este receptor también participa en el control de la biosíntesis de lípidos y en procesos de inmunidad innata como la activación de macrófagos. “Traducir estos hallazgos en tratamientos médicos, es un desafío que incluye entre otros aspectos encontrar nuevas estrategias para el desarrollo de drogas”, agrega Pecci.

Desde hace alrededor de 20 años, el grupo encabezado por Pecci mantiene una estrecha colaboración con el grupo dirigido por Gerardo Burton, director de la Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos Aplicados a la Química Orgánica (UMyMFOR). “Con ellos, hemos desarrollado estrategias exitosas en la búsqueda de nuevos agonistas o antagonistas selectivos de hormonas esteroidales. Hemos diseñado, sintetizado y caracterizado un número importante de esteroides de estructura `atípica’, algunos de los cuales han resultado tener una actividad biológica notable y se han convertido en líderes para el desarrollo de nuevos análogos. La aplicación, en química medicinal, se orienta a emplear estrategias destinadas a la búsqueda de moduladores selectivos de los receptores de esteroides, a través de un enfoque multidisciplinario que involucra un ciclo de diseño, con una estrecha conexión entre bioquímica y biología molecular, química de síntesis y modelado molecular. La elucidación de las bases moleculares de acción de estos ligandos permite a su vez adentrarnos en el esclarecimiento de los mecanismos involucrados en distintos procesos celulares”, completa su explicación Pecci.

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